Innovación en cáncer de estómago

Her2

Los cánceres gastrointestinales (GI) (cáncer gástrico, esofágico, intestinal, colorrectal, pancreático, hepático y de las vías biliares) son los más comunes a nivel mundial, anualmente se diagnostican más de cuatro millones de pacientes con alguno de estos cánceres. En conjunto son la causa más común de mortalidad relacionada al cáncer.

Por su parte, el cáncer gástrico es el quinto más común a nivel mundial, representando la tercera causa de muerte (en ambos sexos) al sumar 723 mil decesos.2 Aunque su incidencia ha declinado de forma importante en las últimas décadas, la mayoría de los pacientes son diagnosticados cuando su enfermedad está en etapas avanzadas,2 y los tumores son inoperables.3

La resección completa del tumor se considera como la única alternativa para tratar el cáncer del estómago, aumentando la supervivencia de los pacientes cuando se administra quimioterapia perioperatoria adicional o quimioterapia adyuvante.3

Sin embargo, en las etapas avanzadas, el tratamiento principalmente consiste en quimioterapia sistémica paliativa que suele incluir combinaciones de compuestos de platino, a los cuales se les puede añadir un tercer agente como la antraciclina o un taxano, lo que ha demostrado una cierta mejoría en la respuesta terapéutica, aunque acarrea una toxicidad considerable.2 Por otra parte, la radioterapia suele reservarse para el control de síntomas en casos de cáncer gástrico avanzado.3

Como puedes ver, el tratamiento del cáncer gástrico avanzado sigue siendo un reto mayúsculo en la práctica clínica,4 lo que impulsa la investigación de agentes más seguros y efectivos.3

Progresos terapéuticos

Los avances conseguidos en el conocimiento de la biología del cáncer gástrico han permitido desarrollar tratamientos dirigidos contra los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés), los receptores 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER-2, por sus siglas en inglés) y la angiogénesis, lo que ha modificado el panorama terapéutico.2

Inhibidores del EGFR

Los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) se localizan en la superficie celular y se unen a los miembros del factor de crecimiento epidérmico (EGF, por sus siglas en inglés). Existen en diferentes partes del organismo, incluyendo la piel, intestino y tejido renal. Cuando los ligandos específicos (EGF o el factor de crecimiento transformante [TGF] alfa) se unen a su dominio extracelular, se activa el EGFR y el dominio intracelular tirosina cinasa inicia la cascada de señalización Ras/Raf/MAPK o la vía Akt/mTOR, lo que culmina en la síntesis de ADN y la proliferación celular.3

La familia de los EGFR se compone por cuatro miembros: HER-1 (EGFR), HER-2, HER-3 y HER-4. Los primeros dos son blancos de las terapias que se están desarrollando actualmente para el cáncer gástrico avanzado.3

Entre 27% y 64% de los casos de cáncer gástrico presentan una sobreexpresión de HER-I, lo que se puede asociar con rasgos histológicos de mayor agresividad y un peor pronóstico. La forma en que suelen inhibirse los HER-I es mediante el bloqueo del dominio extracelular de estos receptores usando anticuerpos monoclonales (como cetuximab y panitumumab) o inhibiendo su dominio tirosina cinasa intracelular (con agentes como erlotinib y gefitinib).3

Angiogénesis

En estudios recientes se ha demostrado que la angiogénesis es un paso clave para la metástasis del cáncer gástrico y se ha confirmado que la familia del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés) es un mediador crucial de la angiogénesis.2 Debido a que la expresión de VEGF está asociada con la vascularidad tumoral y metástasis, se considera un indicador de mal pronóstico.3

La familia de los VEGF es producida por las células para estimular la angiogénesis. Estas proteínas se unen a receptores de VEGF (VEGFR) localizados en la superficie celular, actuando como promotores que median la proliferación de células endoteliales y la formación de nuevos vasos. Existen cuatro miembros de la familia VEGF, que son: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C y VEGF-D, y hay tres tipos de VEGFRs: VEGFR-1, VEGFR- 2 y VEGFR-3).3 En un aproximado de 40% de los pacientes con cáncer gástrico, se detectó la expresión de VEGF y VEGFR.3

Hay una variedad de estudios clínicos que han demostrado que los inhibidores de la angiogénesis brindan beneficios a los pacientes con cáncer gástrico. Se han desarrollado dos clases de agentes dirigidos contra el VEGF: los anticuerpos y los inhibidores de la tirosina cinasa del receptor de VEGF.2

Inmunoterapia

Actualmente, la inmunoterapia es una de las opciones más prometedoras para tratar el cáncer y se ha presentado una evolución muy rápida de la inmunoterapia contra las malignidades gastrointestinales.1

Las células tumorales pueden evadir al sistema inmune mediante diversos mecanismos, como la expresión aumentada de puntos de control inmunológicos en la superficie celular, la secreción de un factor inmunosupresor soluble (TGF-β, VEGF, IL-10, etc.) y la regulación negativa de la expresión del CMH clase 1.1

El boqueo de los puntos de control es una estrategia que se está estudiando activamente para tratar las malignidades gastrointestinales. La proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4, por sus siglas en inglés) es un importante regulador negativo de la activación de las células T, que se expresa en la superficie de las células Treg y su expresión se puede inducir en los linfocitos T activados y monocitos. La regulación positiva de la CTLA-4 provoca una reducción en la producción de IL-2 y en la expresión de receptores de IL-2, así como una detención de las células T en la fase G1 del ciclo celular.4

El PD-1 es un receptor co-inhibidor que se expresa en la superficie de las células T, B y mieloides activadas, el cual interactúa con sus ligandos (PD-L1 y PD-L2) para impedir el funcionamiento de las células T. El bloqueo del PD-1 mediado con anticuerpos o del PD-L1, resulta en la inhibición de este punto de control inmunológico y, como consecuencia, consigue la activación funcional de las células T y aumenta la actividad inmunológica antitumoral.4

La investigación del cáncer gástrico y su tratamiento están pasando por una rápida transformación. Los progresos en el perfilamiento molecular del cáncer y la llegada de agentes dirigidos, han introducido al cáncer gástrico a una nueva era, la de la medicina de precisión. La inmunoterapia se convertirá en una herramienta de gran importancia para un cierto tipo de pacientes, pero se requieren mayores avances para mejorar los resultados terapéuticos en pacientes con cáncer gástrico.4

El problema es el dinero

Aunque la inmunoterapia constituye una alternativa alentadora en el tratamiento del cáncer, tiene una limitante importante: el alto costo. De acuerdo con el blog español dmedicina.com, el precio de la inmunoterapia oscila entre los 93 mil y los 150 mil dólares al año.5

En un artículo publicado en octubre de 2013, se dice que, de los 12 agentes anticancerosos que estaban aprobados por la FDA en 2012, sólo tres podían prolongar la sobrevida, y dos de ellos lo hacían por un período de menos de dos meses. A pesar de ello, “nueve tenían un costo superior a los $10 mil dólares mensuales. Muchas de las terapias dirigidas se expenden a precios de $6 mil a $12 mil dólares por mes”.6

Las compañías farmacéuticas argumentan que los precios de sus medicamentos deben ser elevados para poder costear la investigación y desarrollo de terapias innovadoras, pues la inversión necesaria para obtener la aprobación de la FDA para nuevos agentes anticancerosos asciende a mil millones de dólares, según afirman.6

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