Bioingeniería: Avance prometedor en el tratamiento de malignidades hematológicas.

Los tratamientos convencionales contra el cáncer se han visto reforzados en años recientes por la inmunoterapia. Esta nueva y superior alternativa incluye el uso de receptores de antígenos sintéticos.

Los receptores quiméricos de antígenos (CAR, por sus siglas en inglés) son receptores elaborados artificialmente por bioingeniería, con la finalidad de implantarlos en células inmunológicas efectoras (células T) autólogas para darles una especificidad arbitraria. La finalidad de implantar los CAR en linfocitos T, consiste en usar estas células como una terapia dirigida específicamente contra un blanco seleccionado. Esta alternativa se ha convertido en una posibilidad prometedora para el tratamiento de las malignidades hematológicas y tumores sólidos, que está exenta de restricciones derivadas del complejo mayor de histocompatibilidad. 2,3 

Los CAR se han utilizado ampliamente para dirigir células T autólogas en forma específica contra la leucemia y el linfoma, consiguiendo resultados clínicos importantes. El mayor éxito se ha obtenido contra la leucemia linfoblástica aguda, habiéndose reportado proporciones de remisión completa de hasta 90% en diversos estudios, luego de la administración de una sola dosis de células T CD19-CAR, después de la quimioterapia, aunque las respuestas no fueron prolongadas en algunos casos.

Posibilidades y dificultades

Además de la terapia contra la leucemia linfoblástica aguda y el linfoma, las células T modificadas con CAR poseen una variedad de aplicaciones prácticas. Sin embargo, la producción de células T-CAR autólogas para cada paciente individual es logísticamente complicada, lo que restringe su uso generalizado en la práctica clínica. Con frecuencia, la producción de las células T-CAR se lleva varias semanas, lo que la hace poco práctica para tratar a los pacientes con enfermedades de progreso rápido. Por otro lado, no siempre es viable recolectar suficientes linfocitos en pacientes que han recibido tratamientos agresivos, ya que suelen tener linfopenia, lo que impide obtener dosis suficientes de linfocitos T-CAR. 

La alternativa de las células NK-CAR

Las células NK, con alta capacidad citotóxica, no inducen la Enfermedad Injerto Contra Huésped (EICH) y abren la posibilidad de producir injertos alogénicos que estarían disponibles para su administración inmediata. Adicionalmente, las células NK retendrían su gama completa de receptores nativos, lo que les permitiría ejercer su actividad anticancerosa mediante otros mecanismos aunados a los específicos de los CAR. Eso podría reducir el riesgo de recaídas o la resistencia que aparece ante la ausencia del antígeno detectado por los CAR, lo que es un problema al administrar terapia con células T-CAR. Por esto, se está investigando la posibilidad de dotar a las células NK con especificidad antitumoral por medio de modificaciones genéticas.

¿Nos olvidamos de los linfocitos T-CAR?

A pesar del uso clínico incipiente de las células T-CAR, queda pendiente resolver algunos temas inciertos, como el vector óptimo para la terapia génica de los linfocitos y el perfil de seguridad a largo plazo. Es crucial que se desarrollen procesos estandarizados de producción de las células T-CAR, 2 para poder ampliar su utilización clínica.

Por otro lado, si se desea tratar tumores sólidos con la terapia de linfocitos T-CAR y obtener los buenos resultados que se han visto en malignidades hematológicas, es necesario mejorar su funcionalidad incorporando otros CAR con distintas moléculas efectoras (como enzimas antioxidantes y enzimas de degradación de la matriz), pues los tumores sólidos pueden perder sus antígenos, carecen de antígenos únicos y generan un microambiente inmunosupresor.

El potencial evidente de las células T-CAR ha despertado interés, pero queda por delante un amplio campo de investigación que resuelva dudas sobre cómo afecta la estructura de los CAR su actividad in vivo y qué modificaciones le otorgan una mayor eficacia clínica. 4

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